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作為一種經(jīng)典的化療藥物，甲氨蝶呤（methotrexate）已在臨床上使用了將近70年。它的基本作用機制是*的。這種藥物抑制二氫葉酸還原酶（DHFR），其中DHFR是一種產(chǎn)生被稱作四氫葉酸（THF）的葉酸功能形式的酶。THF是制備核酸---比如攜帶細(xì)胞遺傳信息的DNA和參與蛋白表達(dá)的RNA---所需的原料所*的。細(xì)胞增殖必須復(fù)制它們的DNA，因此它們需要大量的THF，而且即便不發(fā)生分裂的細(xì)胞需要產(chǎn)生RNA，它們也需要THF。
甲氨蝶呤經(jīng)常被用來治療一種被稱作急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的兒童白血病，而且當(dāng)作為一種多層面治療計劃的一部分時，它是高度有效的。但是這是有代價的。鑒于甲氨蝶呤不僅會損害癌細(xì)胞，而且也會損害健康組織，因此必須非常小心地使用它。對接受高劑量甲氨蝶呤治療（這是針對ALL的一種主流的治療方法）的兒童患者來說，這可能意味著需要在醫(yī)院度過幾天以便接受嚴(yán)格的臨床監(jiān)測。
對其他類型的癌癥而言，甲氨蝶呤的療效是更加不確定的。比如，在小兒骨肉瘤（pediatric osteosarcoma）中，僅65％的患者作出反應(yīng)。不幸的是，醫(yī)生們當(dāng)前無法確定誰將會作出反應(yīng)和誰將不會作出反應(yīng)。
在一項新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的David Sabatini、Sabatini實驗室博士后研究員Naama Kanarek及其同事們開創(chuàng)性地利用CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)篩選參與甲氨蝶呤敏感性的因素。他們?nèi)〉玫囊唤M令人吃驚的發(fā)現(xiàn)指出組氨酸降解是癌細(xì)胞對甲氨蝶呤敏感的一種重要的決定因素。這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于闡明甲氨蝶呤的生物學(xué)特性，而且也提示著一種簡單的膳食補充劑可能有助于擴大它的治療窗口和降低它的毒性。相關(guān)研究結(jié)果于2018年7月11日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity”。
如今，Kanarek開展的CRISPR/Cas9篩選結(jié)果進(jìn)一步有助于闡明甲氨蝶呤的分子機制。她和她的同事們發(fā)現(xiàn)另一種被稱作FTCD的酶也參與組氨酸降解。令人關(guān)注的是，F(xiàn)TCD也需要THF發(fā)揮它的功能，不過不同于作為甲氨蝶呤的主要靶標(biāo)的DHFR的是，F(xiàn)TCD并不是甲氨蝶呤的主要靶標(biāo)。盡管這兩種酶對THF存在著不同的需求，但是它們都從相同的THF庫中獲取它。
在正常情形下，這個THF庫是非常充足的，因此這兩種酶不會競爭THF資源，即便是在快速分裂的細(xì)胞中，也是如此。但是當(dāng)THF的數(shù)量有限---就像接受甲氨蝶呤治療的細(xì)胞中的那樣---時，情況就*不同了。就這種情形而言，F(xiàn)TCD的活性就存在嚴(yán)重的問題，這是因為THF庫中沒有足夠的THF來支持細(xì)胞增殖和組氨酸降解。當(dāng)這種情形發(fā)生時，細(xì)胞就會死亡。
這讓Kanarek更多地考慮組氨酸：這種氨基酸是否可以提供一種方法來調(diào)整FTCD的活性，并且利用癌細(xì)胞自身的代謝，讓它們對甲氨蝶呤更加敏感呢？
為了探究這個問題，這些研究人員通過將人白血病細(xì)胞移植到免疫受損小鼠的皮膚下培育出白血病小鼠模型。其中的一小部分小鼠接受甲氨蝶呤和組氨酸注射。Kanarek猜測這種組合拳打擊應(yīng)當(dāng)會提高FTCD的功能，更快地消耗THF庫中的THF，從而使癌細(xì)胞對甲氨蝶呤的殺癌作用更加敏感。
這正是Sabatini團(tuán)隊觀察到的結(jié)果。值得注意的是，這些實驗涉及注射低于正常劑量的甲氨蝶呤，這提示著癌細(xì)胞應(yīng)當(dāng)對這種抗癌藥物更加敏感。再者，這些實驗還包括一種稱為SEM的人白血病細(xì)胞系，這種細(xì)胞系攜帶著與患者預(yù)后特別差相關(guān)的特定基因突變，這進(jìn)一步突出了組氨酸降解通路削弱癌細(xì)胞防御的能力。
如今，Kanarek和她的同事們正在努力通過開展進(jìn)一步的臨床前研究來擴展這些初步的研究結(jié)果，并確定如何更好地評估組氨酸補充劑對癌癥患者的潛在益處。他們的終目標(biāo)是：進(jìn)行臨床試驗來評估組氨酸改善甲氨蝶呤在人體中的療效的能力。
除了讓癌細(xì)胞對甲氨蝶呤更加敏感外，這項新的研究也有望解決另一項治療挑戰(zhàn)：確定哪些患者將對藥物作出反應(yīng)或不作出反應(yīng)。
另外的兩種酶與FTCD一起降解組氨酸。其中的一種酶（被稱作HAL）的水平似乎與癌細(xì)胞對甲氨蝶呤的敏感性相關(guān)：具有高水平HAL的癌細(xì)胞往往對這種藥物更加敏感。還需開展更多的研究來確定這種相關(guān)性是否擴展到更廣泛的患者樣本，以及它是否具有臨床預(yù)測價值。盡管如此，Kanarek和她的同事們已經(jīng)開始在這方面開展研究工作了。這些研究人員還想要研究HAL水平是否能夠預(yù)測淋巴瘤患者對甲氨蝶呤作出的反應(yīng)。（生物谷 ）
參考資料：
Naama Kanarek, Heather R. Keys, Jason R. Cantor et al. Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity. Nature, Published online: 11 July 2018, doi:10.1038/s41586-018-0316-7.
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