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| 導讀 | 三陰性乳腺癌(TNBC)是一種侵襲性疾病，占據乳腺癌的12%-18 %。盡管化療可以作為一種有效的標準治療，但許多患者都會對治療產生耐藥性。近日，德克薩斯大學一項新研究表明，乳腺癌細胞對化療的耐藥性可能是預先存在的（pre-existing），且當真正遭遇化療時，這些細胞能夠適應以產生耐藥性。 |
這項發現于4月19日以“Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single-Cell Sequencing”為題發表于Cell期刊上，遺傳學副教授Nicholas E. Navin為該文章通訊作者之一。
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.041
Navin說：“我們的數據表明，耐藥基因型是預先存在的，并通過新輔助化療( NAC )的初始治療進行適應性選擇，但還需要進一步改變基因表達程序才能變成*耐藥。”
NAC是許多TNBC患者的護理標準，這些患者缺乏雌激素和孕激素受體以及人表皮生長因子2 (HER2 )受體，使得他們不適合激素或抗HER2治療。雖然NAC對一些TNBC患者有效，但大約一半的患者會產生化療耐藥性，導致總體生存率低下。
“我們對上述抗性認知上的一個主要缺陷是，目前尚不清楚化療抗性的產生是由于先前已有的亞克隆的選擇和擴增（即適應性抵抗，adaptive resistance），還是由于化療導致的新突變而產生的（即獲得性抵抗，acquired resistance），”Navin 介紹說，“以前對其他癌癥的基因組研究表明，在不同的癌癥類型中，會產生兩種以上不同的抗性。”
為此，Navin小組研究了20例接受NAC治療的TNBC患者。他們通過對基因組中基因編碼區的深度測序來觀察基因的變化，以試圖了解是否化療后新突變會自發產生，或者，是否在治療前突變就已經以很低的水平存在了。
“我們發現了兩類截然不同的克隆動動態（clonal dynamics）——滅絕和持久性（extinction and persistence），” Navin說，“在克隆滅絕患者（clonal extinction patients）中，NAC消除了腫瘤細胞，在治療后僅留下了正常細胞類型；而克隆持續性患者（clonal persistent patients）則含有大量殘余腫瘤細胞，其基因型和表型會隨著對NAC的反應而改變。”
接下來，他的團隊利用單細胞DNA和RNA測序對8名克隆持續性患者進行了詳細分析，結果發現，這些人對NAC的反應是預先存在的，因此屬于適應性選擇。然而，耐藥基因的表達是通過化療后的重編程獲得的。
Navin總結說：“我們的數據具有重要的臨床意義，它支持了化學抗性腫瘤（包括適應性和獲得性）模型的建立。未來我們將在TNBC患者群中進行更多的工作，以充分了解這種進化模型和與基因相關的化療耐藥性。”
責編：艾曼
參考資料：
Why are Some Breast Cancers Resistant to Chemotherapy?
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