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中藥發(fā)酵制藥技術是在繼承中藥炮制學發(fā)酵法的基礎上,吸取了微生態(tài)學研究成果,結合現(xiàn)代生物工程的發(fā)酵技術而形成的高科技中藥制藥新技術,是從中藥(天然藥物) 制藥方面尋找藥物的新療效。傳統(tǒng)的中藥發(fā)酵多是在天然的條件下進行的,而現(xiàn)在的中藥發(fā)酵制藥技術是在充分吸收了近代微生態(tài)學、生物工程學的研究成果而逐漸形成的。其先進發(fā)酵工藝特點是:以優(yōu)選的有益菌群中的一種或幾種、一株或幾株益生菌作為菌種,加入中藥提取液中,再按照現(xiàn)代發(fā)酵工藝制成產(chǎn)品,它是一種含有中藥活性成分、菌體及其代謝產(chǎn)物的全組分發(fā)酵液的新型中藥發(fā)酵加工制劑。 一、微生物發(fā)酵中藥的應用歷史
早在千余年前,我國已開始用發(fā)酵方法制藥,直到現(xiàn)在臨床仍在應用的發(fā)酵(制品) 中藥有六神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黃等,其工藝均為固體發(fā)酵。
1、微生物發(fā)酵中藥中所應用到的很多微生物是藥用真菌或者含有真菌的混合菌群，其中藥用真菌很多本身作為中藥來應用。因此一定意義上講，中藥與微生物，特別是與一些藥用真菌具有密切的。
早在東漢年間《神龍本草經(jīng)》中，就有靈芝、茯苓、豬苓、雷丸等藥用真菌分別列項論述，這些藥物至今沿用不衰。
2、微生物發(fā)酵中藥應用歷史悠久，也是傳統(tǒng)中藥加工炮制的重要方法之一，一般主要是起到中藥復合炮制的作用。而且很多發(fā)酵之后的藥物在臨床應用上取得了較好效果。
在中醫(yī)藥應用中得到了很大的體現(xiàn)。如片仔癀的主要成分是三七的微生物發(fā)酵物；神曲由面粉、赤小豆、苦杏仁、鮮青蒿、鮮蒼耳、鮮辣蓼按一定比例混勻后經(jīng)發(fā)酵而成的曲劑。
3、某些傳統(tǒng)的微生物制劑一直使用至今，其中以不同中藥作為輔料，采用微生物處理后自身成為發(fā)酵物組成的一部分，如半夏炮制，神曲制備等。同時隨著歷史的發(fā)展，的應用也在不斷變化。 半夏在整個炮制過程中使用到了一些中藥，zui終形成具有一定功效的以半夏為主要組成部分的中藥炮制品。半夏至漢代始用湯洗去毒，即為炮制品。南北朝時增加生姜制、熱湯洗、白芥子末制、頭醋制等炮制品。唐代增加姜汁制，宋代增加麩炒、熱灑炒、酸漿浸、米醋炒浸、生姜甘草桑白皮制、豬苓制、白礬制、蘿卜制、姜礬牙皂制和半夏曲。金之時期，增加米泔浸、香油炒、菜油拌炒。明代增加鹽水洗、面炒醋制、杏仁炒。清代增加巴豆制、活生姜制、豬膽汁炒、皂莢白礬姜汁竹瀝制，有仙半夏和法半夏。由此可見，半夏的炮制方法繁多，而且種類各異，如仙半夏、半夏曲等，已經(jīng)成為含半夏的一個復方 二、的研究現(xiàn)狀
中藥發(fā)酵研究開始于80 年代,但僅是對真菌類自身發(fā)酵的研究,如靈芝菌絲體、冬蟲夏草菌絲體、槐耳發(fā)酵等,大都是單一發(fā)酵。雖有報道加入中藥,但也僅是將中藥當做菌絲體發(fā)酵的菌質,同時研究發(fā)現(xiàn),含有中藥的菌質對原發(fā)酵物的功效有影響,只是未見深入研究。目前,已有學者呼吁中藥發(fā)酵制藥可按新藥審批辦法規(guī)定開發(fā)新藥。同時也開展了另一項研究,即生物轉化,我們認為它與中藥發(fā)酵是密不可分的
1、利用中藥為培養(yǎng)基的組成部分，構建藥性菌質，比較發(fā)酵前后中藥相關成分的變化，為中藥與藥用真菌的結合尋找突破點，并開發(fā)具有良好功效的藥物。
A、固體發(fā)酵：以黃芪為藥性基質，黃芪占培養(yǎng)基組成10-20%，加入其他營養(yǎng)物質，研究動態(tài)過程中多糖、皂苷、蛋白質的變化，結果表明靈芝和黃芪發(fā)酵組合是可行的。南京中醫(yī)藥大學的莊毅教授做了這方面的大量研究，兵取得了較多成果。 B、液體發(fā)酵：三株口服液等。 2、利用微生物轉化中藥活性成分
微生物轉化的本質是利用微生物生長代謝過程中產(chǎn)生的酶對特定底物進行結構修飾的化學反應，與化學反應相比，它具有區(qū)域和立體選擇性強、反應條件溫和、操作簡單、成本較低、公害少等優(yōu)點，同時能完成一些化學方法難以實現(xiàn)的反應。同時由于微生物種類繁多，繁殖快等特點，所以微生物轉化常被用來對天然產(chǎn)物的結構進行修飾，從而獲得一些結構更合理或活性更好的先導化合物。另外，微生物在代謝過程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進入培養(yǎng)基，這些酶有的可以將藥物成分分解轉化，形成新的化合物。 3、發(fā)酵產(chǎn)物與天然產(chǎn)物成分以及藥效的研究，其中主要包括藥用真菌深層發(fā)酵提取物的藥理實驗研究。
3.1發(fā)酵產(chǎn)物與天然產(chǎn)物成分以及藥效的研究。 3.2 藥用真菌深層發(fā)酵提取物的藥理實驗研究。
發(fā)酵蟲草與天然蟲草沒有明顯差異，表明利用蟲草菌絲體來代替蟲草是可行的。 雷丸茵發(fā)酵方法所獲得的雷丸蛋白酶與天然雷丸蛋白酶之間沒有明顯差別。 分光光度法對野生蛹蟲草與培植蛹蟲草清除·0H自由基的作用進行對比。結果表明植蛹蟲草*可以取代野生蛹蟲草在抗衰老領域發(fā)揮作用，更應當成為發(fā)展的重點。
竹黃菌的深層發(fā)酵提取物抗菌實驗。竹黃菌發(fā)酵液中具有天然抗菌活性物質，且杭菌作用明顯，有較廣的抗菌譜。
中藥對靈芝菌液體發(fā)酵過程中生物量的影響以及其發(fā)酵液對慢性支氣管炎的療效。結果發(fā)現(xiàn)，單純靈芝發(fā)酵液就具有止咳、祛痰作用，對慢性支氣管炎有較好的療效，而其與中藥混合發(fā)酵液在部分指標上優(yōu)于CLFB。 4、中藥提取液對微生物特別是藥用真菌生長的影響 目前研究了一些中藥對靈芝菌絲體的生長影響。
主要指標是：(生物量)及代謝產(chǎn)物(胞外多糖)的影響。 5、腸道菌群對中藥的影響
傳統(tǒng)中草藥的使用，絕大多數(shù)以口服吸收而發(fā)揮作用，藥物中的有效成分在進入腸道之后不可避免地與腸道菌群發(fā)生關聯(lián)，某些成分經(jīng)相應細菌的作用發(fā)生代謝轉化后被吸收，較小部分的成分則以原形物直接被吸收。在肝臟解毒后經(jīng)膽汁排泄，與腸道菌群接觸發(fā)生結合、裂解等代謝轉化再次被吸收。體內環(huán)境中腸道菌群是完成中藥有效成分代謝的重要因素之一，它的作用與肝臟差不多：腸道菌群對中藥有效成分的代謝處置主要是以水解和還原反應為主。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多種中藥有效成分被腸道菌群代謝后，發(fā)生轉化，產(chǎn)生出具有較強藥理活性的代謝產(chǎn)物。微生物在代謝過程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進入培養(yǎng)基，這些酶有的可以將藥物成分分解轉化，形成新的化合物，有的可水解植物細胞壁的纖維素、半纖維素、果膠質等，使細胞破裂，利于有效成分溶出。
特別是采用一些酶作用于藥用植物材料，使細胞壁及細胞間質中的纖維素、半纖維素等物質降解，使細胞破裂，細胞間隙增加，減小細胞壁、細胞間物質傳遞屏障、對有效成分從胞內向胞外擴散的阻力減少，可促進有效成分的吸收提高。 6、利用微生物進行中藥提取研究。
中藥材有效成分往往包裹在細胞壁內，植物細胞壁是由纖維素、半纖維素、果膠質、木質素等物質構成的致密結構。在中藥有效成分提取過程中，當存在于細胞原生質體中的有效成分向提取介質擴散時，必須克服細胞壁及細胞間質的雙重阻力。 微生物在代謝過程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進入培養(yǎng)基，這些酶有的可以將藥物成分分解轉化，形成新的化合物，有的可水解植物細胞壁的纖維素、半纖維素、果膠質等，使細胞破裂，利于有效成分溶出。特別是采用一些酶作用于藥用植物材料，使細胞壁及細胞間質中的纖維素、半纖維素等物質降解，使細胞破裂，細胞間隙增加，減小細胞壁、細胞間質等傳質屏障對有效成分從胞內向提取介質擴散的傳質阻力，可促進有效成分提取率提高。
7、微生物用于中藥的炮制，特別是有毒中藥的炮制。
微生物由于自身存在豐富的酶系而有著在溫和條件下分解轉化物質的能力。 利用藥用真菌對于這些毒性物質的降解和轉化作用，zui終可以達到降低毒性、增強功效的目的。
王和英根據(jù)臨床酶學的有關理論，采用含有根霉菌和L—賴氨酸等物質的酵曲發(fā)酵五倍子。由于根霉菌能促進L—賴氨酸的生成，能促進胃腸道粘膜吸收食物中的蛋白質，有效地避免五倍子所含鞣酸在胃腸道內的競爭性消耗，降低了五倍子鞣酸與腸道內食物中的結合，從而提高了五倍子的收斂作用。 8、微生物充分利用中藥為組成部分的培養(yǎng)基的營養(yǎng)，對藥性基質進行了相應的提取與藥效及制劑研究。
馮志華等研究了地衣芽孢桿菌C2-13發(fā)酵炮制對紅花抗氧化活性的影響。結果紅花經(jīng)C2-13的發(fā)酵炮制其抗氧化功效顯著提高。HPLC分析還觀察到紅花中一些成分發(fā)生了改變。結論紅花中一些有效成分可能是經(jīng)C2-13的生物轉化提高了其抗氧化功效。
9、中藥廢棄物的二次利用。
由于中藥按照傳統(tǒng)的煎煮和現(xiàn)代的提取方法后，剩下的主要是含有纖維素、半纖維素等的藥渣，同時也包括沒有提取*的一些有效成分及一些無機元素等。由于一些微生物具有降解纖維素、半纖維素的功能，因此采用微生物作由于中藥藥渣，或擴大該中藥的適應癥，或產(chǎn)生具有保健作用的功能性食品。
10、復合體系的建立。
將具有一定功效的，獲得一個具有一定功效的發(fā)酵物，也是以后研究的方向之一。
由于微生物中很多藥用真菌具有良好的治療作用，借鑒中醫(yī)藥組方思想，將一些具有類似或協(xié)同作用的中藥進行發(fā)酵，從而產(chǎn)生具有兩者功效或者降低單一藥物不良作用的復合體系。
三、的研究展望
對某一具體發(fā)酵中藥的研究來說,主要需做好以下工作:
1)加強功能微生物的菌種選育工作 不再采用自然酵母菌類,而應進行廣泛篩選。我們采用人體內存在的有益菌群為菌種,這些有益菌群自身在胃腸道中就有重要的生理活性作用；毒菌也是一類含有對人有強烈作用效果的菌類,極其少量的活性物質就可引起人的劇烈反應,若用這些菌類發(fā)酵有關中藥,可能會收到意想不到的效果。如毒蠅鵝膏菌含有神經(jīng)毒素,能引起人的精神幻覺,在歐美還有食毒ying菌的嗜好。采用這類毒菌發(fā)酵相應的戒毒中藥,有可能對開發(fā)戒毒類藥物有所幫助。
2)中藥發(fā)酵技術及裝備研究菌群的生長和繁殖狀況是關系中藥發(fā)酵的關鍵；
3)發(fā)酵中藥的組方及藥理活性研究;
4)復合微生物發(fā)酵技術研究;
5)建立有效的篩選模型;
6)應用現(xiàn)代化學分析技術,建立快速靈敏的分析檢測手段;
7)在研究發(fā)酵中藥過程中如何貫徹中醫(yī)理論的指導并吸收現(xiàn)代中醫(yī)藥的其他新成果。
A、優(yōu)點——保護中藥活性成分免遭破壞；提高中藥藥性，降低藥物的毒副作用；為中藥活性成分結構修飾提供新途徑；開發(fā)新藥，產(chǎn)生新藥效物質；節(jié)省藥源，保護環(huán)境。
B、問題——如中藥自身體系的模糊，微生物生長特性的多樣性等。 因此想更好的將微生物應用于中藥，并結合自身研究情況，對研究提出了以下幾 點展望
1、的機理還需更深入研究。
目前的機理主要存在于以下幾點基礎和 推斷:
(1)微生物以中藥中的有效物質或一些非有效物質為前體，經(jīng)微生物的代謝形成新的化合物；
(2)微生物在生長過程中還能產(chǎn)生豐富的初生或次生代謝產(chǎn)物，有些代謝產(chǎn)物自身就是功能良好的藥物；
(3)微生物的初生、次生代謝產(chǎn)物和中藥中的有些物質發(fā)生反應形成新的化合物; (4)由于中藥的某些物質可能對微生物的生長代謝及活性成分的產(chǎn)生有促進或抑制作用，微生物在中藥的特殊環(huán)境中也有可能改變自身的代謝途徑，從而形成新的活性成分或改變各活性成分的相互關系； (5)因為微生物的分解轉化作用，故其有可能多中藥中的有毒物質進行分解，降低毒副作用。
2、選育優(yōu)良發(fā)酵菌種，使微生物能夠zui大限度于作用于中藥。
本實驗室主要研究白腐菌，在應用白腐菌發(fā)酵降解一些藥用植物的木質素變化過程中，發(fā)現(xiàn)不同的菌種具有非常明顯的降解差異性，這就表明菌種的影響很大。因此應該加大發(fā)酵菌種的篩選和評價工作，從而為研究找到比較便于深入研究的菌種。
3、加大中藥廢棄物的二次開發(fā)利用。 目前隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展，中藥材需求量也越來越大，因此有些中藥資源顯得尤為緊缺。一方面應該加強道地藥材的GAP種植、藥材基因以及細胞培養(yǎng)等研究；另一方面還需要強化藥材的合理利用——合理使用藥材，組方更科學實用，同時藥材利用后藥渣的二次開發(fā)，微生物在這方面具有很好優(yōu)勢。 藥渣廢棄物主要含有纖維素、半纖維素等成分，同時也包括沒有提取*的一些有效成分及一些無機元素等；一些微生物具有降解纖維素、半纖維素的功能，將微生物作由于中藥藥渣，既可以起到降低中藥生產(chǎn)后處理的成本，同時也可以節(jié)約原料，擴大中藥適應癥。
4、培養(yǎng)基對發(fā)酵中藥影響的研究，中藥的植物學基礎研究也必須跟上。 由于不同中藥材的物理結構以及化學結構均不同，結果導致微生物發(fā)酵行為以及結果差異很大，主要表現(xiàn)在不同中藥含有不同量的木質素、纖維素、半纖維素，這些不同的含量導致降解情況不一樣，引起這些變化不同的原因在哪里，不同結構和含量與降解以及成分變化的相關性有哪些，從而讓菌種zui大限度的利用以中藥材為主要組成部分的培養(yǎng)基獲取目標物，也是以后值得研究的一個方向。
5、菌種混合發(fā)酵研究。
自然界微生物的多樣性決定了微生物的群居性，如何借鑒微生物的自然生長環(huán)境，獲取我們需要的材料，更好的將微生物與中藥結合，也是值得研究的一個問題。縱觀歷代的研究，其中很多時候是好幾種菌種混合產(chǎn)生的作用效果，因此也值得借鑒。
6、發(fā)酵產(chǎn)物綜合研究——分離、純化等條件的優(yōu)化。
首先，應該對微生物的發(fā)酵和培養(yǎng)等進行系統(tǒng)的研究，并進行成分的分離、鑒定和相關藥理實驗的證明，更加明確微生物的性質以及變化過程。其次，對中藥也應該進行成分與藥理作用的全面研究，深入研究中藥多靶點作用的機理，并用相應模型進行科學的闡述，進而建立中藥多靶點作用的模式。 、
7、設計新型發(fā)酵罐。
對于的研究而言，自古至今，應用較多的還是固體發(fā)酵。對于固體發(fā)酵來說，其中生物量的測定、發(fā)酵過程中濕度、通氣、營養(yǎng)、均勻性以及發(fā)酵的工業(yè)化都值得深入探討。新型發(fā)酵罐，需要綜合考慮眾多因素，從而方便發(fā)酵控制、量化指標。
8、發(fā)酵產(chǎn)物與天然產(chǎn)物的對比研究。 通過對發(fā)酵產(chǎn)物與天然產(chǎn)物的成分、藥理藥效及毒理對比，尋找目前比較緊缺天然產(chǎn)物的替代品。
9.相關測試設備的研究
中藥由于自身成份的復雜性，需要分析能力更加強大的測試設備，只有這樣，才能更好去闡述體系的作用特點與機理。
中藥現(xiàn)代化研究已經(jīng)是一個醫(yī)藥、生物等眾多學科關心的課題，因此也得到更多的關注。隨著多學科的交叉發(fā)展，的研究必將取得一個長足的發(fā)展，也必將在中藥現(xiàn)代化進程中表現(xiàn)出強大的生命力。中藥炮制采用微生物發(fā)酵法具有一般方法所*的優(yōu)勢,可以為開發(fā)新藥、提高藥物療效、降低藥物毒副作用的研究提供新的手段,為中藥的發(fā)展開辟新的研究空間。進行中藥發(fā)酵研究也具有成熟的現(xiàn)實條件,應當成為我國中藥現(xiàn)代化研究的內容之一，從而更好的為人類服務。
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